神奇！“伟哥”进军肿瘤学领域！_伟哥

作者：许关煜、李敏华

通常被称为“蓝色小药丸”的Viagra（“伟哥”，通用名sildenafil，西地那非。以下均称西地那非），在美国用于治疗勃起功能障碍已经约有二十年了，科学家们仍在寻找它的潜在新用途。西地那非本身是一个最终重新利用的成功故事。它有血管扩张作用，最初是开发作为心绞痛药，无果后被重新用于勃起功能障碍而成为重磅产品，之后又获准用于肺动脉高血压，现在它有可能再次被重新用作抗癌药物。

西地那非属于磷酸二酯酶抑制剂5（PDE5）抑制剂类药物，同类的还有Cialis（希爱力，通用名tadalafil，他达拉非）和Levitra（艾力达，通用名Vardenafil，伐地那非）。后两者也是“再利用”的目标。

西地那非促进造血干细胞生成，揭示造血干细胞治疗前景

近日，FierceBiotech、福布斯等诸多媒体纷纷报道：西地那非有望在干细胞移植治疗肿瘤中发挥重要作用。加州大学圣克鲁斯分校的一个研究小组证明，西地那非可以促进骨髓向血液释放干细胞到，从而简化采集过程。造血干细胞已被用于治疗遗传性疾病和恶性肿瘤，尤其是可以挽救白血病等血液癌症患者的生命（实际上它可被用于治疗数十种不同的疾病），但其应用仍然存在障碍，因为无法快速有效地收获它们进行移植。

有时，患者提供自己的血液干细胞，随后（例如在进行癌症化疗之前）被移植回去。然而，在大多数情况下，血干细胞是由其他人捐赠的，包括患者的家庭成员，或是陌生人。但是，捐献血液干细胞并不简单。传统上，移植手术中需使用标准的粒细胞集落刺激因子（G-CSF），即安进公司的Neupogen（filgrastim，非格司亭。通常它以一定水平存在于体内，但是在提供血干细胞之前需要补充，以达到较高水平）来调动干细胞。献血者需要接受几次剂量G-CSF，以刺激产生并储存血液干细胞的骨髓，然后将干细胞释放到循环的血液中，以作收集。遗憾的是，G-CSF在许多干细胞供体中引起副作用，包括恶心、疲劳和骨痛。在以前接受过化疗的人以及年老或体弱的人群中，往往会失败。这成了干细胞移植的“瓶颈”。

研究人员发现，将西地那非与赛诺菲的干细胞驱动剂Mozobil（plerixafor，普乐沙福）配合在小鼠中的效果几乎能产生与G-CSF相同功效。他们的报告发表在近期《干细胞报告》（Stem Cell Reports）杂志。

该研究的资深作者卡米拉·福斯伯格（Camilla Forsberg）说：“鉴于西地那非和普乐沙福这两种药物均已获得FDA批准，因此很快可以在人类志愿者中进行相对较快的测试。”她认为，如果成功，它将为干细胞移植手术提供新的策略，减少原先存在的某些障碍。

即使G-CSF在大多数供体中起作用，也需要在给予供体几天后才能收集干细胞。它的成本很高，并且可能引起供体疲劳、恶心和骨骼疼痛等副作用。

福斯伯格的实验室先前已经证明，增加血管壁允许分子通过的能力（称为血管通透性）可以帮助造血干细胞从骨髓逸出并进入血液。因此，福斯伯格和她的团队假设，能使血管壁松弛的西地那非可能促进干细胞动员。

在小鼠中，单次口服西地那非和注射普乐沙福可在短短两个小时内诱导约2500个造血干细胞并进入血流，与对照组小鼠比较增加了7.5倍。相比之下，单独使用西地那非则没有效果，而单独普乐沙福仅显示约3倍增加。至于用药时间，虽然使用三天西地那非效果稍好，但研究人员认为，仅一剂其效果就已经可以与使用Neupogen媲美，而Neupogen至少要使用四天方能产生效果。

研究小组报告说：将收集的干细胞移植到其它小鼠体内，接受由西地那非-普乐沙福组合的动物产生的干细胞，其功能性、多能干细胞的移植效果要优于从仅接受普乐沙福的小鼠采集的干细胞。

除了可以很好地替代或补充现有的G-CSF疗法外，它还可能更适合一般对G-CSF应答较差的人群，例如老人、已接受化疗者或患有某些疾病（像镰状细胞性贫血）者。在这种情况西地那非实际上可能对此类患者有益：潜在的目标人群之一是患有镰状细胞病的儿童和成人，因为他们不能耐受G-CSF。通过其血管扩张作用，西地那非可以缓解镰状细胞病症状。镰状细胞病是由“镰状”红细胞阻塞血流所致疼痛引起的。

福斯伯格及其同事现在计划与临床医师合作，尽快将他们目前的发现推进到人体研究，将这些发现转化为实际成果。希望西地那非-普乐沙福成为一种G-CSF较经济的替代品。作者在研究报告中指出，简单的给药方式和更佳的安全性可能会得到更多的志愿捐赠者的认可和欢迎，并使更多患者群体获得造血细胞移植治疗成为现实。

关于伟哥的几点小知识

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Cialis或Viagra联合流感疫苗Agriflu减少癌症术后扩散

一个加拿大研究团队建议，将流感疫苗与勃起功能障碍药物结合使用，可以使人体免疫系统消除术后遗留的癌细胞。它们对自己的研究发现感到非常兴奋，因为结果表明两种安全且相对便宜的疗法也许能够解决癌症的一个大问题。

渥太华医院研究所的科学家在2018年发表在《肿瘤免疫学》（OncoImmunology）上的一项研究中显示，将西地那非或他达拉非与Seqirus公司的灭活流感疫苗Agriflu联合使用，可以显著减少小鼠手术后癌症扩散的机会。研究小组发现，PDE5抑制剂可以阻断骨髓来源的抑制细胞，从而使自然杀伤细胞靶向作用于转移性癌细胞。这项小鼠研究表明，这种非常规策略可以在小鼠模型中将癌症扩散减少90％以上。

在模拟手术后癌症扩散（转移）的小鼠模型中进行的临床前研究的是采用西地那非或他达拉非，以及流感疫苗Agriflu。现在正在一项全球首项人类临床试验中对这种组合进行评估。

这项研究的目的是确定在手术前5天，手术当天与流感疫苗一起使用他达拉非以及在手术后10天使用他达拉非在细胞水平上是否具有减少术后癌症在甲状旁腺扩散机会的作用。

渥太华医院外科肿瘤学家兼癌症研究负责人、渥太华大学副教授Rebecca Auer博士指出：外科手术可以恨容易地抑制免疫系统，使任何剩余的癌细胞持续存在并扩散到其它器官。他表示：“我们的研究表明，将勃起功能障碍药物与流感疫苗联合使用可能能够阻止这种现象，并有助于防止癌症在手术后复发。”

研究人员通过计算小鼠肺部转移的数量来评估这些治疗方法。通常，被称为天然杀手（NK）细胞的免疫细胞在杀死转移性癌细胞方面起主要作用，但是手术会导致另一种称为髓样抑制细胞（MDSC）的免疫细胞阻断（NK）细胞。奥尔博士的研究小组发现，勃起功能障碍药物会阻断这些MDSC，从而使NK细胞发挥作用，对抗癌症。流感疫苗进一步刺激了NK细胞。

胶质母细胞瘤

在肿瘤药物再利用（Repurposing Drugs in Oncology）计划的最新进展中，研究人员确定了PDE5药物的广泛作用机制，这些药物可以与其它药物一起治疗癌症，包括众所周知的难以治疗的胶质母细胞瘤。该计划是比利时抗癌基金会（Anticancer Fund）与美国一家非营利机构GlobalCures的国际合作项目。由于新抗癌药物的高费用是世界各国政府面临的一个巨大政治问题，抗癌基金会的任务是确定哪些常用且廉价的现有药物具有尚未开发的拯救生命的潜力。PDE5药物被纳入肿瘤学药物再利用（Repurposing Drugs in Oncology，ReDO）计划内容。

2018年4月，研究人员发表在《癌症医学科学》（ecancermedicalscience）的一项新的研究表明，目前用于治疗男性勃起功能障碍的一类药物有可被纳入抗癌药的新试验。（PDE5 inhibitors such as Viagra® and Cialis® have been identified as having the potential to be repurposed for use in cancer treatment）

与在《癌症医学科学》肿瘤学中再利用药物（ReDO）项目中介绍的许多其它药物一样，PDE5抑制剂在不同癌症类型（如多型胶质母细胞瘤）中表现出广泛的作用机制。胶质母细胞瘤是一种罕见疾病，临床有迫切需要。

目前，检查点抑制剂类已经从根本上改变了肿瘤学的格局，但在增加应答率和持续时间方面仍然存在重大挑战。该研究报告提出的新证据表明，PDE5抑制剂可能是实现这一目标的一种机制。如果改善肿瘤治疗中一些最昂贵药物的结果的关键来自重新利用一些最便宜的非抗肿瘤药物，那将是具有巨大意义。

该报告探讨了寻找能够穿透血脑屏障的新药，这是一项挑战，血脑屏障严重限制了治疗脑肿瘤药物的范围。有一些证据表明，目前未获得治疗癌症许可的PDE5抑制剂等药物能够提高渗透性，从而改善对脑肿瘤的药物输送，有可能为新的治疗途径打开大门。

该报告中罗列了广泛的数据，显示这些市售和广泛使用的低价、低毒性的PDE5抑制剂是非常有潜力的在作为抗癌剂利用候选药物。