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闻一口，硬一天！小镇开了个伟哥工厂，居民“性规律”全疯狂了！
爱尔兰有个小镇叫做Ringaskiddy，本是一个名不经传的普通城镇。 镇上只有几百户人家，利用地理位置优势主要发展渔业和造船业。 渔业是个看天吃饭的行业，旱涝不保。因此不少年轻人都离开这里去其他地方谋生。 然而自从美国制药巨头辉瑞公司把旗下著名产品Viag
壹
1998年美国FDA朋友圈更新了动态，批准辉瑞公司的西地那非上市，用于治疗男性勃起障碍(ED)。商品名为Viagra，霸气侧漏的中文名字叫做伟哥。
一石激起千层浪，朋友圈再也消停不了。作为行业的泰山北斗阿司匹林晚上刷朋友圈，愣住了一秒，然后发来祝贺，“生子当如孙仲谋，老铁，前途无量了！”
辉瑞公司另外一个成功精英立普妥，缕着胡子踌躇满志露出了满意的笑容，“让我们荡起双桨，一起浪去吧。”
此时的西地那非只不过一个出生茅庐的小子，刚刚融资上市，却得到了前面大佬的青睐。一时间声名鹊起，谁都知道，今天这个鲜有人问津的小鲜肉不久之后，成为一个重磅炸弹药物，成为这个领域的扛把子。
药物时代杂志单独给做了一个专栏，下面配诗一首。春风得意马蹄疾，一日看尽长安花。
贰
辉瑞公司为了捧这个新人也是煞费苦心，宣传的文案《ED与岳飞之死》也足以把汪峰挤出头条半年之久。
文案引用的是史上最为著名的ED患者宋高宗赵构。当时赵构对老婆施与雨露的时候，听到外面有金军追杀过来。惊吓过度得下了ED，那时候求医无效，所以没有了子嗣。
一代忠臣岳飞关注老板企业继承问题，常常把ED挂在嘴边喋喋不休。终于赵构忍无可忍，以莫须有的罪名杀掉了岳飞。
一代英豪，精忠岳飞，只知耿直抖机灵，看破除bug，还看伟哥。
叁
那时候他常常西装革履抹着大油头出现在聚光灯下，听到底下迷弟山呼海啸的鼓掌，说起了自己的奋斗之路。
1986年，和现在动辄就是肿瘤免疫的今天一样，那时候基本上都是心血管疾病药物的天下，哪家公司不说自己下面有几个候选心血管药物都不好意思去外面融资丢人现眼了。
辉瑞公司也一样，那时候，他们致力于找到治疗包括心绞痛的新药物，把目光放在了硝酸之类化合物(硝酸甘油)的改良中。
于是西地那非那年横空出现，带着一点小激动，发了个朋友圈庆祝了自己的出道，“出门仰天大笑，我辈岂是蓬蒿人！”
1991年，西地那非进入了临床试验，那时候辉瑞一致认为，他和硝酸甘油具有相似的药理作用，可以升高cGMP的水平，舒张血管平滑肌，抑制血小板凝集。
相比于硝酸甘油简单粗暴直接上升NO水平，他作用于了NO下游通路，从而避免了硝酸甘油类化合物容易产生快速耐受性的缺点。而临床前研究表明，西地那非确实能够同时舒张动静脉血管，抑制血小板凝集。
看到自己前途似锦的未来，和所有嘚瑟的文艺小青年一样，继续发了一个状态：待到秋来九月八，我花开后百花杀。潜台词就是，你们这伙辣鸡都洗洗脖子等着吧，等着我来收割你们的小菊花。
肆
也许是之前兴奋有点过头了，1993年当拿到临床数据的时候，他手不住颤抖，泪水在眼眶中打转。
男子一次性吃35颗“伟哥”，“爽”到爆炸！
VIAGRA是一种可治疗早泄的药物，也就是咱们俗称的“伟哥”.而这个被昵称为“蓝色小药丸”的药，因为可以增进男性雄风所以大家都懂得嘛，可是你能想象一下一次性吃了35颗的那位哥们最后怎么样了吗？ 在英国东约克郡（East Yorkshire）的 Withernsea,有一位
一个人朝着走廊尽头踱步走进，眼泪开始滴滴哒哒落在报告纸上。原来临床数据表明，虽然西地那非具有一定的血管舒张作用，却比硝酸甘油差了一大截。
而且，无论在疗效还是药代动力学性质上都有明显的缺陷。和治疗心绞痛的一线药物来说，半衰期较短，降血压持续时间较短，没有明显的剂量关系，一个词来说就是鸡肋。
橘子洲下，一个落寞的背影后面是欣欣向荣的城市。手上这个消息，对于一个意气风发的少年来说无疑是最为致命的，以后就要卷铺盖走人了，再也没啥机会扑腾起来了，以后怎么在北上广买房子了。
成王败寇，就是这个行业的规则。不合符安全有效可控的原则，天王老子也不认了。
那一晚，云淡风轻，英雄气短，想到了寒蝉凄切、冷落清秋、凄凄惨惨戚戚。罢了，骓不逝兮可奈何，劳资的字典从来没有什么东山再起，做的就是一锤子买卖。拿起手中寒气逼人的匕首，就准备自尽。
伍
突然远方传来了一声声急促的呼喊“刀下留人”。不时，老板气喘吁吁就跑到了我的面前“风水轮流转，你要时来运转了”，紧紧握住我的手，满怀深情看着我，从他的眼睛西地那非看到了希望。
原来，虽然他在临床治疗心绞痛没有啥特别引人注目的成绩，可是却有一个意外的作用：服用剂量较高的志愿者出现了比服用前隂莖勃起频率较多或者持续时间较长的现象。
当时，很多医生都认为ED是一种比较难以治疗的疾病，主要是心理作用。而西地那非无疑是划时代的药物，石破天惊，天下无出其右，一个字就是屌。
1993年卷土重来，开展小规模临床研究，1994年拿到了治疗ED的专利，证明了其有效的机制：性兴奋状态下，隂莖神经及血管内皮释放NO，随后扩散至海绵体平滑肌细胞中，增加cGMP水平。西地那非抑制PDE5，减少cGMP的降解，海绵体平滑肌舒张，充血量增加。就这样原来根据NO通路下游的心血管药物摇身一变成为了治疗ED的药物。
1994到1997年，开展临床试验研究，1998年上市开始自己的成名之路。更加有趣的是，在专利上市期间，为了弥补以前的一个遗憾，开展了相关心血管治疗的实验，最终在2005年FDA批准了西地那非用于特发性肺动脉高压(PAH)的治疗。
那一刻，他响起了英雄本色的那句经典台词“我等这个机会等了三年，不是为了证明我比别人强，只是要证明我失去的东西，我一定要夺回来”，而他等待这个复仇整整用了12年。
今天，西地那非的故事已经成为了大家津津乐道的话题了。他也从一个意气风发的少年成为了深藏功与名的睿智老者。看着台下迷弟的呼喊声，他只是淡淡说了一句“药虽好，可不要贪吃哦！”
参考文献：
[1] 新药研发案例研究，明星药物如何从实验室走向市场
[2] TerrettN K, Bell A S, Brown D, et al. Sildenafil (Viagra), a potent and selective inhibitor of type 5 cGMP phosphodiesterase with utility for the treatment of male erectile dysfunction[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,1996, 6(15): 1819-1824.
[3] Ghofrani H A, Osterloh I H,Grimminger F. Sildenafil: from angina to erectile dysfunction to pulmonary hypertension and beyond.[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2006, 5(8):689-702.
[4] Ignarro L J, Bush P A, Buga GM, et al. Nitric oxide and cyclic GMP formation upon electrical fieldstimulation cause relaxation of corpus cavernosum smooth muscle.[J].Biochemical & Biophysical Research Communications, 1990, 170(2):843-850.
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